Новости Библиотека Учёные Ссылки Карта сайта О проекте


Пользовательский поиск





предыдущая главасодержаниеследующая глава

Тонкое дело

Тонкое дело
Тонкое дело

Медицина умеет многое, и многого она еще не умеет. В ее распоряжении тысячи лекарств, но так часто не хватает одного-единственного - того самого, которое бы спасло...

Сделать новое лекарство, одно-единственное, - столько труда требуется и столько времени, что диву даешься терпению людей, причастных к этому делу. В статьях, отчетах и рекламных проспектах называются разные, однако всегда впечатляющие цифры: от идеи до официального в фармакопее признания проходит 10, 12, иногда 15 лет; место в клинике завоевывает одно из 12, 20, а то и из 25 тысяч синтезированных соединений; затраты составляют по меньшей мере десятки миллионов форинтов, долларов, крон, рублей.

Институт тонкой органической химии имени А. Л. Мнджояна Академии наук Армянской ССР существует около 30 лет. За эти годы в нем создано около 30 лекарственных препаратов (в фармакопею вошли 15, остальные - на клинических испытаниях). Год на год не приходится, бывает - густо, бывает - увы, но один препарат в среднем за год - это хорошо и даже отлично по любым меркам.

Вступление окончено. Теперь поспешим на серьезное научное мероприятие, которое без особой натяжки можно назвать аукционом...

- Так все же кто берет?

Вопрошающий взгляд в зал, карандаш наготове, интонация не заискивающая - требовательная. С ударением на "кто".

- Возьму вот эту группу, от 6227 до 6235. Запишите на меня.

- А остальное?

- Куда мне остальное девать? И без того завал, проверять не успеваем. А здесь нет даже кетонной группировки... Не возьму.

- Ну а вам почему не взять? Хотя бы эту парочку. Совсем новенькие и в воде растворяются.

- Вы бы галогены ввели, тогда другой разговор.

- Да будет вам! Берите, введем и галогены.

- И мышей дадите?

- Дадим, дадим...

- Ладно, записывайте, беру...

Эта странная торговля, в которой среди достоинств и недостатков товара назывались радикалы и группировки, в которой покупатели и продавцы, отмеченные учеными степенями, были взаимно вежливы, а мыши, обычные белые мыши, решили сделку, происходила в конференц-зале института. Такое совершается здесь ежемесячно. Строгого названия, пригодного для протокола, у этого действия нет; приезжим говорят - аукцион, между собой называют базаром. Впрочем, как ни называй, тут самая середина дела, ключевой его момент - когда химик с надеждой пытается вручить свое детище биологам, напирая на блестящие перспективы. Биолог же настроен скептически: он трезво оценивает шансы нового соединения стать лекарством и в то же время боится упустить единственный, счастливый шанс.

Годами отлаженная процедура аукциона очень проста. В конференц-зале сидят небольшими группками мужчины и женщины, почти все в белых халатах - спецодежда как врачей, так и химиков. За председательским столом - старший научный сотрудник Сильва Галустовна Карагёзян. Она направляет действие в нужное русло и фиксирует сделки - кто, что и у кого взял. Самого товара в зале нет - ни склянок, ни коробок. А есть четыре доски, снизу доверху исписанные химическими символами. Все соединения, начертанные мелом и, следовательно, имеющиеся в наличии, пронумерованы четырехзначными числами.

За ходом аукциона наблюдают два заместителя директора по научной работе. Один, из них - химик, кандидат химических наук Вилен Акопович Мнацаканян. Другой - биолог, доктор медицинских наук Баграт Тиранович Гарибджанян. У обоих, помимо административных обязанностей, свое собственное научное дело: первый возглавляет в институте исследования по химии природных соединений, второй руководит лабораторией противоопухолевой активности. Но здесь, в конференц-зале, они защищают прежде всего общеинститутские интересы. Пропустишь - не воротишь: кто еще вернется к соединению, которое сочли не очень перспективным?

Вот почему оба замдиректора помогают, с одной стороны, показывать товар лицом и, с другой стороны, уговаривать брать побольше на испытания, обещая и модификацию по желанию клиента, и дополнительные поставки белых мышей, без которых о биологической активности вряд ли что-нибудь узнаешь. Общеинститутские интересы состоят ведь в том, чтобы сделать как можно больше хороших лекарств. Впрочем, за общими интересами проглядывают и собственные: замдиректора-химик кое-что предлагает сам, а замдиректора-биолог по ходу дела отбирает для проверки с десяток веществ, которые, может быть, наконец проявят противоопухолевую активность.

Заседание продолжается. Обстоятельно, неторопливо, словно читая лекцию перед студенческой аудиторией, предлагает серию веществ доктор химических наук Оганес Левонович Мнджоян. Это аналоги пуфемида - препарата, уже применяемого в клинике.

"Вот две молекулы, соединенные вместе. Любопытно было бы посмотреть, что получится при смещении активных центров..." Шанс на успех достаточно высок, да и лекторская уверенность докладчика оставляет впечатление. Все препараты разбирают.

Горячо, даже несколько эксцентрично представляет новые соединения кандидат химических наук Рафаэль Гегамович Мелик-Оганджанян. Его область - гетероциклы, способные (по литературным источникам) подавлять развитие опухолей. Формулы Рафаэль Гегамович пишет с непостижимой быстротой, оставляя в них пробелы и объясняя на ходу, какие группы можно к этому месту прицепить. Гетероциклы, надо думать, неплохи, поскольку их берут на пробу несколько биологов сразу, надеясь получить от них активность - каждый свою. Опять же руководствуясь литературными данными и собственной интуицией.

Вдруг - застопорило. Кто отводит глаза, кто нет, но не берут, как ни уговаривай, - ни специалисты по коронарному кровообращению, ни знатоки анальгезии, ни доки по части борьбы с микробами (а они-то берут больше других, им и мышей не надо, только чашки с питательной средой). И председатель почти с отчаянием спрашивает:

- Так что же, в Купавну отправлять?

В Купавне, под Москвой, находится НИИ по биологическим испытаниям химических соединений. Туда посылают свои вещества те учреждения, которые не располагают медико-биологическими кадрами. А отсюда вроде бы и неудобно...

(Кстати, на все синтезированные вещества заводятся по единой форме карточки и отправляются в общую картотеку. Если даже вещество не годится как лекарство, то не исключено, что из него или из его аналогов может получиться, к примеру, не плохой гербицид или биостимулятор.)

- Ладно, зачем в Купавну? Попробуем...

Пусть ничтожна вероятность удачи, но упустишь ее, мизерную, и не будет тебе покоя. Взяли, записали.

Добрых три десятка циклических соединений предлагает вниманию публики самый молодой среди докладчиков кандидат химических наук Рубен Саркисович Вартанян. Биологи не торопятся и расспрашивают, нельзя ли вон в том соединении заменить бром йодом, а в этом привесить радикал потяжелее.

- Новая серия! - протестует докладчик. - Нет аналогов! Покажите активность, я что угодно привешу.

А когда на доске по-прежнему белеют не нашедшие спроса структуры, когда Сильва Галустовна печально и с затаенной угрозой упоминает Купавну, тогда берутся за дело оба заместителя директора:

- Что вы мнетесь, товарищи? Это же красивое соединение! Не растворяется в воде? Модифицируем, будет растворяться, как сахар. Берите! Зачем только одно, зачем на всякий случай? Берите весь ряд!

- Помилуйте, куда же еще? Итак полным-полно. Пока проверю, испортятся...

- Кто сказал испортятся? Почему испортятся? - возмущается докладчик.

Все смеются. Один из тех, кто смеялся, забирает.

Несколько слов в пояснение. Институт тонкой органической химии, сокращенно ИТОХ, в течение многих лет возглавлявшийся Арменаком Левоновичем Мнджояном, а ныне носящий его имя, занимался и занимается изысканием новых физиологически активных веществ. Химики, биологи, физикохимики и физики изучают здесь связи между строением и свойствами органических соединений. Каждый год в лабораториях разрабатывают и выполняют около тысячи новых синтезов. Все вещества проходят тщательное физико-химическое исследование. В биологических подразделениях подвергают соединения первичному отбору (скринингу), те, что отобраны, изучаются досконально. Специалисты ИТОХа получают ежегодно более 30 авторских свидетельств и публикуют около 60 научных статей. В ИТОХе издается сборник "Синтезы гетероциклических соединений".

Кроме этой, чисто научной продукции, есть материальная, ощутимая, исцеляющая продукция, значение которой выходит за рамки фундаментальной науки. Ганглерон и кватерон, фубромеган и арпенал, месфенал, этпенал, дитилин, мебедрол, субехолин - эти и другие препараты созданы в ИТОХе и выпускаются в ИТОХе, а используются в десятках клиник в нашей стране и за границей для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, язвы желудка, бронхиальной астмы, эпилепсии, радикулитов, невритов, различных инфекций, а также в хирургической практике. В институте, включая опытное производство и специальное химико-фармацевтическое бюро, работают 550 человек. Из них 180 - научные работники, среди которых 9 докторов и 85 кандидатов наук. На двух химиков приходится один биолог. Опытное производство - фактически экспериментальный завод - выпускает ежегодно на 1,5 миллиона рублей лекарств, причем в виде готовых препаратов - в ампулах, капсулах, таблетках.

Еще раз напоминаем и подчеркиваем: институт - академический.

В этих заметках мы вполне умышленно не вдаемся в химические подробности, ибо это воистину тонкое дело, доступное только специалистам. Химия непредельных соединений, циклических систем с разными гетероатомами и прочее - все останется, таким образом, за бортом повествования. Даже формулы не будут названы. За одним лишь исключением: мы упомянем для иллюстрации α-пара-изопропоксифенил-сукцинимид.

Даже знатоки химии, если только они не специалисты в фармации, вряд ли догадаются, что это лекарственный препарат. Его сокращенное название - пуфемид - можно обнаружить в новейших лекарственных справочниках.

Расскажем немного о пуфемиде. Он выбран в качестве примера по совету понимающих людей. История пуфемида долга, сложна, неоднозначна, то есть типична для лекарственного препарата. Но она еще и с благополучным концом, что, к сожалению, типичным не назовешь.

В 1965 г. О. Л. Мнджоян и С. А. Аветисян с небольшой группой сотрудников начали исследовать ряд сукцинимидов. После двухлетних синтезов и физико-химических исследований они передали биологам Н. Е. Акопян и Д. А. Герасимян на испытания несколько соединений, обещавших физиологическую активность. Одно из них активность проявило. И незаурядную.

Подопытным мышам вводили вещества, вызывающие судороги: коразол, камфару, никотин, стрихнин. Двигательную активность животных записывали на актографе - обычная проверочная процедура. На контрольной кривой - резкие, с большой амплитудой штрихи, свидетельство судорожных сокращений мышц, а потом прямая линия - гибель; такова уж мышиная участь. Прежде чем записывать вторую кривую, вместе с ядом мышам давали проверяемый препарат. И вновь судороги, но насколько они слабее! А потом вместо безнадежной прямой самописец вычертил спокойную пульсирующую кривую: все в порядке, судороги прекратились.

Естественно, что был не один такой опыт и даже не десятки. И были методики гораздо более сложные, чем эта, сугубо предварительная, прикидочная. Проверяли, как влияет вещество на дыхание и артериальное давление, на активность коры головного мозга и коронарное кровообращение... Сотни метров бумажной ленты были покрыты извилистыми линиями жизни и иногда прямыми линиями смерти. Прошло еще два года, прежде чем институт выпустил отчет и направил в Фармакологический комитет Минздрава СССР предложение провести клинические испытания пуфецида (как тогда называли препарат).

Послание покинуло стены института 18 августа 1969 г. Это не просто письмо на бланке с подписью, а целая папка с описанием физико-химических свойств и шестистадийной схемы синтеза, с данными испытаний и образцами рецептов. За много лет до того, как первый врач выпишет на рецептурном бланке первую дозу препарата первому пациенту, которому это лекарство должно помочь, были составлены прописи, подобные вот этой:

Rp.: Puphecidi 0,25
Dtd № 50 in tabul.
S. 3-4 табл. в день.

Предложения ИТОХа выглядели заманчиво: новое противосудорожное средство превосходило аналогичные зарубежные препараты - мелонтин и заронтин - и было к тому же намного менее токсичным. Ответ из Фармкомитета не заставил себя ждать: клинические испытания разрешены.

Пока все идет блестяще: каких-то четыре года - и уже клиника. Для проверки назначены авторитетные медицинские учреждения, утверждены инструкции по клиническим испытаниям, ИТОХу вменено в обязанность обеспечить врачей препаратом в должном количестве. К этому времени относится и протокол заседания номенклатурной комиссии Фармкомитета. Цитируем: "Учитывая, что, согласно требованиям Всемирной организации здравоохранения, окончание -цид характерно для антибактериальных препаратов, присвоить препарату пуфецид условное название пуфемид, Puphemidum". Что ж, пуфемид так пуфемид. Это дела не меняет.

А дело помаленьку двигалось. Клиницисты обычно не торопятся. И три года спустя институту пришлось запрашивать: что же все-таки получается из испытаний? Результаты стали собираться в ИТОХе: пуфемид помог 10 больным из 15, 23 из 28, 6 из 9... Улучшение было достоверным, но при этом выяснилось, что пуфемид - не панацея, что он помогает в основном при некоторых формах эпилепсии. Однако и это благо, так что ответы заканчивались примерно одинаково: "...может быть рекомендован".

12 сентября 1975 года, через десять лет после начала работы, Фармакологический комитет рекомендовал пуфемид в виде таблеток по 0,25 г к медицинскому применению. ИТОХ праздновал победу.

Скоро сказка сказывается, да нескоро дело делается. В переписке с Фармкомитетом появились тревожные ноты. От ереванских химиков и биологов требовали новых, переработанных инструкций и документа, который обозначался тремя буквами ВФС. С ВФС же что-то не ладилось. А тем временем еще пять клиник провели испытания пуфемида в педиатрической практике, его разрешили и для детей. Поэтому как гром среди ясного неба прозвучал приказ министра здравоохранения от 8 июля 1977 года: рекомендации на пуфемид утратили силу из-за непредоставления проекта ВФС в положенные сроки.

ВФС - это серьезнейший документ, Временная фармакопейная статья. Она и сопутствующие ей материалы содержат все необходимые врачам и медицинской промышленности сведения о новом лекарстве. И утвердить ее надо не позднее чем через 15 месяцев после одобрения. Строго, но справедливо. Чтобы лекарство вошло в практику, чтобы оно стало доступным каждому врачу и каждому нуждающемуся в нем больному, требуется знать о препарате намного больше, чем его создатели знают в первые годы работы. Например, сохранность, неизменность состава через год, два, три после выпуска. Или методы аналитического определения. Упаковка, Хранение. Наконец, технологические регламенты, промышленный выпуск. Все эти сведения включаются в ВФС и справку к ней. В ту самую справку, которую институт не успел подготовить за отпущенные ему 15 месяцев. Надо ли сейчас искать виновных? Были трудности с промышленным освоением, пришлось искать новые способы таблетирования, партнеры оказались медлительными, да и без бюрократических проволочек не обошлось. В общем, промедлили и поплатились. Но уже месяц спустя ВФС в окончательном и неуязвимом виде была отправлена по принадлежности. Ереванский институт стал упорно добиваться восстановления препарата в правах, и упорство увенчалось успехом: 25 декабря 1978 года министр издал разрешающий приказ. Тринадцатилетняя история благополучно завершилась, и в справочниках по лекарственным препаратам пуфемид занял подобающее ему место.

Ох как не скоро делается дело... И ведь не волокита, а обычный путь - ну разве год можно было сэкономить. И не один препарат в работе. Закрыли папку с надписью "пуфемид", а рядом - еще одна, 145 страниц, представление на одифалин (синтез - Э. А. Маркарян и Р. С. Балаян, фармакология - О. М. Авакян и А. А. Калтрикян). И чего там только нет: инструкция для клиники, влияние на кровообращение, регенерационные процессы в эксперименте, состояние капиллярной сети миокарда и сократительная функция - всего 13 позиций; список литературы; изучение безвредности, в том числе и в хроническом, на собаках, эксперименте; анальгезирующее, мутагенное, тератогенное, канцерогенное действие. Справка о стоимости по сравнению с аналогом - дифрилом. Справка о доступности сырья. Справка о наличии сырьевой базы. Калькуляция (весьма скромная). Возможность синтеза у себя, в институте. Противопоказания. Показания: инфаркт, постинфарктное состояние, хроническая коронарная недостаточность.

Сведений - сверх головы, чтобы уже ни на день не задержать против срока. Если вовремя не пустили производство полиэтилена или велосипедов - это плохо, может быть, очень плохо, но не смертельно.

Про лекарство так не скажешь.

Начитавшись документов, отчетов и справок, выйдем ненадолго в сад. Ибо корпуса Института имени Мнджояна стоят в саду.

Давно замечено и доказано, что результат работы в той или иной мере зависит от места, где работа делается. Кусты роз и сирени на территории химкомбината дают дополнительные тонны кислоты, аммиака, этилена. На территории института они тоже не просто тешат взор.

Севанская вода, прибегающая ручьем в город, заполняет огромный бассейн, вырытый посреди институтского двора, пересекает по каналу весь двор и уходит куда-то в центр Еревана. На берегу - сотня абрикосовых, персиковых, грушевых, тутовых деревьев. Виноградные лозы вьются вдоль аллей, образуя крытые переходы.

Наши провожатые по дороге из корпуса в корпус довольно резво начинали путь от подъезда и неизменно замедляли шаг в саду, а порой и вовсе останавливались, так что часть бесед протекала на лоне природы. Возможно, что делалось это не без умысла: каждый хозяин хочет показать свое хозяйство с лучшей стороны.

А сквозь зелень виднелись здания: центральное, где, помимо административных служб, сосредоточена биологическая, и шесть химических корпусов - по числу главных направлений. И рисуется в голове схема с квадратиками и стрелками - как из химических корпусов стекаются синтезированные соединения в главный корпус... Проследуем же по саду, повинуясь этой схеме. Но прежде несколько слов о том, что положено в ее основу.

Международные научные контакты стали неотъемлемой частью хорошей науки; специалисты ИТОХа стажируются в известных химико-фармацевтических фирмах - в Венгрии и Индии, в США и ФРГ. Знают, как поставлено дело у зарубежных коллег, видели собственными глазами. И сравнивая с постановкой дела у себя в институте, трезво оценивают сильные и слабые стороны своей работы. К слабым сторонам относят преимущественно странности снабжения реактивами, приборами, лабораторными животными, научными изданиями для библиотеки (кстати, в общем и целом очень хорошей библиотеки). Но здесь нас больше интересуют сильные стороны.

Новый препарат, создаваемый фармацевтической фирмой в США, начинается с синтеза и просмотра 25 тысяч веществ. Из них выбирают примерно пять (не тысяч - штук!) для дальнейших испытаний, чтобы в конце концов еще четыре отбросить. Над этим трудятся сотни, а иногда и тысячи химиков.

Читатель помнит, что в ИТОХе не тысячи, а десятки химиков, и здесь синтезируют самое большее 600 веществ в год. Значит, за 30 лет по изложенному выше принципу можно получить от силы один лекарственный препарат. А их уже за тридцать. Откуда же?

Специалисты по кибернетике и программированию давно уже исследуют шахматную игру не из-за пристрастия к самой игре, конечно, а ради поиска решений практических задач, из числа так называемых неточных. Об этом речь впереди, пока же заметим, что первые шахматные программы действовали по принципу прямого перебора: в каждой позиции просматривали на один-два хода вперед все мыслимые варианты и отбирали лучший. Потом начался переход к более совершенным программам, которые действуют отчасти по типу человеческого мышления, то есть отсекают ненужные, бесперспективные варианты и направляют поиски в главное русло.

Нечто подобное происходит и с синтезом лекарственных препаратов. Есть эмпирический перебор, при котором одна удача приходится на 25 тысяч проб. Огромные затраты. Перебор заведомо негодных вариантов в. надежде на волю случая. Но есть иной принцип - целенаправленный синтез. Его исповедуют и проводят в жизнь в Институте тонкой органической химии.

Не первый год человечество лечится от многочисленных недугов большей частью с. помощью лекарств. И естественно, что накоплены немалые знания о том, как строение вещества связано с его целительными свойствами. Опытный специалист, взглянув на структурную формулу, уверенно скажет, какого действия следует ждать от этого соединения - сосудорасширяющего или, скажем, обезболивающего. Известно также, какие группы, ионы и радикалы усиливают эффект, какие ослабляют.

Вот эти знания плюс собственный опыт, плюс интуиция исследователя и есть основа целенаправленного синтеза. В голове ли, на бумаге ли строится образ хорошего средства против конкретного недуга, а вслед за тем строится и само вещество. Оно может получиться и не таким активным, как хотелось бы, более того, шанс вообще невелик, но все же он несравненно выше, чем при сплошном переборе вариантов.

Разумеется, у каждого химического сектора есть свои излюбленные классы веществ, свои просеки в дремучем органическом лесу. Однако, специализируясь на тех или иных соединениях, химики выбирают себе и мишень - группу болезней.

Доктор химических наук Эдуард Абресович Маркарян заведует сектором № 1, где синтезируют биогенные амины и связанные с ними гетероциклические системы, причем с определенной целью: создать новые препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Здесь детально изучают химические превращения веществ исходя из такого принципа: если реакция идет в пробирке, то почти наверное она может идти и в организме.

Григорян подтверждает: общий выпуск почти угадали. В самом деле, основная часть этой продукции но, что такое же изменение произойдет в организме. Следовательно, изучая химию в стекле, можно предугадать некоторые биологические эффекты. Более того, известны такие переходы структуры, при которых изменяется направленность препарата, например, он действует уже не на сердце, а на центральную нервную систему.

Но в таком случае, казалось бы, зачем лишние синтезы? Начертал, приготовил, проверил - ив клинику...

К сожалению, до этого далеко. В изучении тонких связей между структурой и действием пока достигнуты лишь некоторые успехи. Чтобы перейти от многообещающего структурного каркаса к лекарству, бьющему точно в цель и без побочных эффектов, требуется все же перебор вариантов. Снять одни группы и навесить другие. Замкнуть кольцо, разомкнуть кольцо. И каждый раз давать биологам на пробу, ибо теперь вероятность попадания слишком высока, чтобы пренебречь ею. Так, из сектора, некогда возглавлявшегося А. Л. Мнджояном, а сейчас Э. А. Маркаряном, и вышли коронарорасширяющие, адреноблокирующие, антиаритмические лекарства, которые мы упоминали. Есть и другой подход к новому лекарству: взять нечто известное, но по той или иной причине отвергнутое и довести до совершенства. Р. Г. Мелик-Оганджанян рассказывал нам о работе со спарсомицином - антибиотиком, который был выделен еще в 1962 г., обнаружил высокую противоопухолевую активность, но был забракован из-за высокой токсичности: поражал сетчатку вплоть до слепоты. Механизм воздействия спарсомицина неясен, но тем не менее с ним решили работать. Есть предположение, что этот антибиотик реагирует с некоторыми белками по двойным связям, и вот в него вводят дополнительную двойную связь, фиксируют ее в жестком цикле, изучают разные конформации. Отделить удачу от неудачи может только эксперимент, но если перебирать подряд все возможные группы, которые можно прицепить к антибиотику, чтобы, не снизив активности, убрать побочное действие, если подвешивать эти группы наугад, этак и мышей в Ереване не хватит при всей их плодовитости...

Наконец, есть и третий подход. Один из химических секторов института занят исключительно природными соединениями; в коридорах здесь можно увидеть стожки слегка увядшей травы, и уже в вестибюле пахнет травами.

Флора Армении богата лекарственными растениями. Многие' из них описаны в древних рукописях, хранящихся в Матенадаране. От этих рукописей, от народной медицины идут специалисты ИТОХа, изучая растения своей республики ради того, чтобы ввести лучшее в медицину официальную. Главные усилия сосредоточены на одном, особенно многообещающем растении. Это переступень белый, по-латыни Bryonia alba, а по-армянски лоштак - лопоухий. В среднегорной полосе, на каменистых склонах растет это ползучее растение; пройдешь - и не заметишь. Зато корни у лоштака приметные, массивные - до 20, а то и 30 кг. Зовут его иногда армянским женьшенем, и не только за внешнее сходство.

По-разному применяли отвары и настои этого корня - как тонизирующее и укрепляющее, исцеляющее телесные и душевные раны, язву желудка и сердечные болезни, как мочегонное и слабительное. Институтские химики во главе с В. А. Мнацаканяном выделили из лоштака около 20 индивидуальных веществ, в их числе проявляющие действие, подобное действию простагландинов. Вещества разделяли хроматографически и анализировали, подбирали растворители и изучали структуру с помощью масс-спектрометров и ядерного магнитного резонанса. Те соединения, которые можно считать действующим началом, уже выделены и идентифицированы. Подготовлены экстракт лоштака (тонизирующее средство) и смесь содержащихся в корнях гликозидов кукурбитацинов. Разработаны лекарственные формы, в том числе таблетки с оболочкой, предохраняющей спрятанный внутри экстракт от окисления.

В общем, народная медицина как всегда кое в чем оказалась права, и академическая наука не сочла для себя зазорным воспользоваться древними ее плодами. Естественно, переосмыслив старые открытия.

Впрочем, это, скорее, не целенаправленный синтез, а целенаправленный поиск. Однако для врача и его пациента важен не прием, не метод, а результат: таблетка, ампула, капсула.

Уверив читателя, что ереванские химики на верном пути, поделимся и некоторыми сомнениями. Синтез с точным прицелом - вроде бы хорошо и экономно, но, отбрасывая все, что не в поле зрения, не пропустишь ли чего-нибудь важного? Грубо говоря, не проглядишь ли пенициллин?

Однако, положа руку на сердце, много ли было таких подарков, как пенициллин? Что ни говори, современная фармакология держится не на удивительных удачах, не на озарениях, а на лекарствах, добытых потом и долгим трудом. И еще одно: это только кажется, будто целенаправленный синтез требует меньших усилий, чем сплошной перебор вариантов. Когда выбрана мишень и взят прицел, наступает пора долгих синтезов, модификаций, поисков аналогов. Работы не меньше, но характер ее иной: перепахивается не все поле, а лишь самые плодородные участки.

Продолжая это сравнение, заметим, что задача химиков - вспахать землю и бросить зерно. Дальнейшее в руках биологов и врачей: им судить, каковы виды на урожай.

В ежегодном сборнике, который выпускает ИТОХ, любому новому синтезу, каким бы он ни был головокружительным и изящным, отведено с полстраницы. Разумеется, каждую такую микростатью подписывают авторы синтеза. Но сотворить новое вещество для них не самоцель, а исследовать его строение и физико-химические свойства на спектральных, резонансных и прочих приборах - лишь начало пути. Поэтому после фамилий химиков непременно проставлено: кто проверил вещество, кто изучил его биологическую активность, а следовательно, и перспективу стать при благоприятном стечении обстоятельств новым лекарством. В околонаучной и популярной литературе то и дело вспыхивают вполне правомерные споры о соавторстве. Мнения высказываются самые разные: от безусловного оправдания до полного неприятия. В том случае, о котором мы рассказываем, подобного рода споры лишены смысла. В число авторов нового препарата, помимо хотя бы одного химика, входит хотя бы один биолог. Для ускорения дела и более дотошной проверки можно и больше. Так, среди авторов пуфемида три химика (А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян и С. А. Аветисян) и два биолога (Н. Е. Акопян и Д. А. Герасимян).

Сейчас кандидат биологических наук Нина Ервандовна Акопян возглавляет биологический отдел ИТОХа - отдел, где целенаправленно синтезированные вещества проверяют на живых объектах.

Лаборатории и группы биологического отдела, числом около 15, занимаются психофармакологией, анестезиологией, бактериальными инфекциями, коронарным кровообращением, злокачественными новообразованиями, токсикологией. Круг проблем достаточно широк и вместе с тем намеренно ограничен: вряд ли возможно вести пристрельный огонь сразу по множеству мишеней. Но в то же время точный прицел предполагает достаточно узкую специализацию. Поэтому лаборатории и группы невелики, по нескольку человек в каждой: биолог, врач, фармаколог, ветеринар. И во главе - опытный специалист, кандидат или доктор наук.

После химических корпусов с их стеклянно-лабораторным антуражем биологический отдел, расположенный в главном здании института, кажется совершенно иным миром. Даже запахи другие - дезинфекции, формалина, вивария. Вот только спецодежда одна и та же - белый халат.

Крысы и белые мыши едят, спят, снуют в своих загонах и клетках. Грызут овощи, не обращая внимания на посетителей, меланхоличные кролики. Процветают и размножаются в чашках Петри колонии бактерий. Тут свои каноны и свои методы. Вот миограф, который был в ходу еще в прошлом веке: механический сигнал от изолированной мышцы передается на перо, и оно вычерчивает кривую на закопченной бумаге. Старо, как экспериментальная медицина, и так наивно после ЯМР-спектрометра стоимостью в полмиллиона. А вот надо же - и Рубен Аршакович Алексанян, и Ованес Мнацаканович Авакян, доктора наук, экспериментаторы высокого класса, - для начальной проверки физиологического действия, для прикидки не пренебрегают простеньким, дешевым, зато быстро дающим ответ миографом...

Кошка под наркозом была опутана трубками и увешана датчиками: измеряли скорость кровотока через миокард до введения исследуемого вещества и после. В лаборатории, где изучают противосудорожные препараты, крысы отыскивали в лабиринте путь к коварной поилке, которая нет-нет да и ударит электрическим током. А экспериментатор тем временем наблюдал, велики ли глаза у страха. Напуганный зверек не рискнет приблизиться к поилке еще раз; получивший лекарственное средство рано или поздно напьется, подавив в себе страх. Между прочим, по такой методике проверяли в свое время известные теперь очень многим транквилизаторы элениум и седуксен.

Одна из методик, по которой оценивают возможные обезболивающие препараты, заключается в том, что мышам просто-напросто сдавливают хвосты. По реакции животных (пищат - не пищат) специалисты в области анальгетиков судят, насколько уменьшаются у подопытных животных болевые ощущения. Разумеется, читателей, которые любят животных, подобная методика (кстати, не самая жестокая) вряд ли приведет в восторг. Но без жертв не было бы лекарств. Другого пути пока нет.

В биологическом отделе ИТОХа синтезированные химиками препараты проверяют все до единого. Такой метод исследования принято сейчас называть новомодным словом "скрининг", что по-английски значит "просеивание". Скрининг предполагает ответ на вопрос об активности в двоичной системе: да - нет, есть реактивность - нет активности, может препарат стать лекарством - не может стать лекарством.

Сплошное просеивание веществ на предмет отбора немногих ценных есть, как говорят специалисты, объективно полезный метод при массовых исследованиях, однако метод слепой, рассчитанный на случайное ведение. А работа эта в значительной мере рутинная, однообразная.

Вероятно, так оно и есть, когда поиски основаны на статистическом подходе: много наработано, все проверено, что-то достойное внимания найдется. Однако в ИТОХе, как было сказано, другой подход, другой стиль - целенаправленного, бьющего в несколько заданных точек поиска. Перебор соединений существенно меньше, а вероятность попадания, значимость каждого вещества намного выше. И поэтому первоначальный просмотр веществ на биологическую активность ведут с особой тщательностью. Мы бы назвали эту процедуру не просто скринингом, а скринингом с оглядкой. С оглядкой на другие вероятные полезные свойства нового соединения.

Поясним. Пусть некий препарат не обнаружил ожидаемой противоопухолевой активности. Это еще не означает, что с ним надо навсегда распрощаться. По объективным характеристикам, по поведению лабораторных животных биолог может и должен почувствовать, в каком направлении имело бы смысл изучить вещество дополнительно. Может быть, оно проявит противосудорожные или психотропные свойства, которые в основном эксперименте оказались побочными и нежелательными? Или еще что-то - интуиция должна это подсказать. От биолога, от его опыта зависит в первую очередь, возникнет ли обратная связь, воздействующая на химический поиск, на характер синтезов. Судя по уже известным читателю аукционам, на которых только что синтезированные препараты передаются из химических подразделений в биологические, такая обратная связь существует: биологи то и дело заказывают химикам определенные молекулы. Однако скринингом биологические исследования в институте не ограничиваются и не завершаются. Лучшие из веществ, оставшиеся в решете после просеивания, изучаются несравненно более глубоко и во многих направлениях. На различных живых объектах, от клеток до организмов - мышиных, кроличьих, кошачьих, собачьих. Изучаются основные и побочные эффекты, содержание препарата и его метаболитов в различных органах и тканях, механизм выведения из организма, токсичность, градация доз, возможность приготовления той или иной лекарственной формы и так далее. И на этом этапе работы - очередной отсев, наверное, более обидный, чем предыдущий, поскольку приходится ставить крест на веществах, с которыми связаны были немалые надежды.

Все? Нет, удача только забрезжила, и годы еще нужны, чтобы получить право на главную проверку - в клинике. То, что происходит в эти годы, называется предклиническими испытаниями, или на медицинском жаргоне предклиникой.

Доктор медицинских наук Б. Т. Гарибджанян, возглавляющий лабораторию экспериментальной химиотерапии злокачественных новообразований, руководит также всей системой предклиники. По его мнению, случается и так, что хороший препарат не получает одобрения только из-за того, что им неправильно или неумело пользуются. А происходит это, как правило, из-за недостаточной проверки перед клиникой: как использовать, часто ли вводить, с чем сочетать, с чем не сочетать, что делать, если организм его не принимает, сопротивляется ему, чем заменять и когда вновь можно вернуться к препарату. Иными словами, на животных заранее должны быть отработаны в деталях не только противопоказания, побочные эффекты, канцерогенность, но и рациональные или даже единственно верные схемы химиотерапии.

Вот на что уходит тьма времени и средств. Дорогое удовольствие, но необходимое. Даже очень близкие структурные аналоги проявляют свою активность в разных режимах. Кое-что можно предсказать, но, увы, не все; впрочем, и предсказанное необходимо проверить. На разных животных, поменьше и покрупнее. На собаках-биглях, живущих в отдельном виварии на полном довольствии до двухлетнего возраста, когда можно по международным правилам проводить на них, на стандартных собаках, стандартные испытания.

Хотелось бы подтвердить сказанное примером, но воздержимся. Даже блестящее завершение предклинических испытаний не предопределяет безоблачного будущего препарата. В конце концов человек отличается - биологически и не только биологически - от морской свинки, от кролика, даже от симпатичного и умного бигля.

Биологи, врачи, фармакологи, работающие в институте, просили нас проявлять разумную осторожность при публикации. Одна строка в массовом издании, говорили они, может вызвать сотни писем с мольбами о помощи. Читать эти письма, сочувствовать, сострадать - и не иметь права, ни юридического, ни морального, на лечение недопроверенным препаратом... Были уже печальные прецеденты, так пусть хоть рецидивов не будет.

А коли так, то самое время перейти к новой теме, может быть, не менее важной - к теме традиций.

В саду, у водоема с севанской водой, на высоком гранитном пьедестале стоит бюст Арменака Левоновича Мнджояна, есть в институте и мемориальная комната: стол, за которым он работал, кресло, в котором сидел, фотографии, рукописи, лабораторные журналы.

Хорошо, что в институте, который носит имя своего основателя и многолетнего руководителя, хранят его память. Но еще лучше, еще важнее, что сохраняются традиции мнджояновской школы. Ибо традиции воплощаются, материализуются в лекарственных препаратах.

Эти традиции и в целенаправленном поиске, и в прицельном синтезе лекарственных веществ, в тесных связях между химиками и биологами, в ежемесячном аукционе, на котором решается судьба только что синтезированных соединений, в лучшей из академических библиотек Армении, куда приезжают поработать не только из других научных учреждений, но, случается, из других республик, хотя бы потому, что тут есть все тома знаменитого "Chemical Abstracts", с первого до только что вышедшего. Эти традиции - ив самой атмосфере научных исследований, серьезной и вместе с тем чуть ироничной, скорее самоироничной, в атмосфере, которую легко почувствовать и трудно передать словами. Они - в серьезном и доброжелательном отношении к научной молодежи. Наконец, в теснейшей, как бы само собой разумеющейся, связи с производством, с выпуском придуманных, выстраданных и проверенных лекарств.

Мы уже упоминали вскользь, что в ереванском академическом институте есть свой академический завод.

Это словосочетание употреблено не в том смысле, в каком употребляется оно в оборотах "академический театр" или "академический хор". Здесь оно означает не наличие некой признанной школы, а просто тот факт, что завод, принадлежащий институту, входит, таким образом, в обширную систему Академии наук, однако продукцией своей обеспечивает не лаборатории, не отдельных ученых, а самые широкие слои населения. Зачем институту такой завод - разговор особый. А пока процитируем выступление на состоявшейся несколько лет назад сессии Академии наук СССР ее тогдашнего президента А. П. Александрова:

"Необходимо создать такую химическую технологию, чтобы можно было без особых затрат переходить от производства одних видов защитных веществ к другим видам. Это очень трудно сделать при чересчур крупномасштабных производствах, однако при масштабах производства каждого вида порядка 5-10 тысяч тонн в год подвижные виды производства осуществить вполне возможно.

Надо сказать, что в этом направлении есть успехи. Например, в Армянской академии наук при Институте тонкой органической химии создано великолепное блочное производство ряда лекарственных веществ. Там выпускают сейчас 23 типа этих веществ и свободно могут переходить от одного производства к другому, просто меняя технологическую карту, а тем самым и порядок операций, которые производятся над тем или иным веществом. Там есть блоки фильтрации, дистилляции и другие, и, меняя порядок следования вещества через эти стандартные блоки, можно в широком диапазоне менять набор веществ, которые выпускаются производством".

Модель, по которой в Институте имени Мнджояна делают лекарственные вещества, может быть распространена и на многие другие продукты так называемой малотоннажной химии.

Несмотря на такое несколько приниженное название, эта отрасль выпускает сотни веществ, которые способны изменить лицо промышленной технологии, придать известным продуктам новые свойства, резко увеличить долговечность нужных всем веществ и вещей. Представьте: на всю огромную страну требуется какая-то тонна вещества или даже сотня килограммов. Строить цех или хотя бы особую установку - выгодно ли? Но с другой стороны, без этих килограммов или тонн тоже убыток немалый. Где же в таком случае выход?

Один из возможных вариантов и демонстрирует нам Институт тонкой органической химии. Точнее говоря, его замыкающее промышленное подразделение со своими технологами, рабочими кадрами и финансовым планом. Называется оно: Специальное химико-фармацевтическое технологическое бюро с опытным производством, кратко - СХФТБ.

Начальник бюро Егише Баладжиевич Григорян после обязательной чашечки крепчайшего кофе провел нас по своему обширному стеклянно-эмалево-нержавеющему хозяйству. Мало людей и много аппаратов, чисто, нешумно, светло. Сияет эмаль баков, арматура из нержавеющей стали будто надраена, стекло внушительных колб и массивных холодильников оставляет впечатление не хрупкости, а, скорее, солидности. Всевозможной аппаратуры в каждом помещении довольно много, но, учитывая сложность и многостадийность синтезов большинства лекарственных препаратов (пуфемид, например, синтезируют в восемь стадий), можно предположить, что на скромных установках академического завода выпускают два-три, от силы четыре препарата.

Григорян подтверждает: общий выпуск почти угадали. В самом деле, основная часть этой продукции приходится на дитилин, мышечный релаксант, широко применяемый в хирургии: он расслабляет мускулатуру во время операций и исследований. Затем идет ганглерон, спазмолитический препарат, а это сотни килограммов. Немало выпускается кватерона, помогающего при язве желудка и стенокардии, и еще больше многократно упоминавшегося пуфемида. Вот четверка - не крупнотоннажная, а крупнокилограммовая. Помимо нее, в меньших количествах (но достаточных, согласно заявкам) здесь выпускают практически все созданные в ИТОХе лекарственные вещества. И впридачу готовят для клинических испытаний новые соединения, прошедшие предклинику. И отрабатывают новые технологические процессы, пробуют различные варианты синтезов.

Одним словом, на небольшом производстве ухитряются выпускать одновременно или поочередно десятки весьма сложных химических веществ, не прекращая собственно экспериментальных работ.

Каким же образом?

На академическом заводе собраны 43 универсальные схемы: для омыления, этерификации, алкилирования, циклизации, перегонки, перекристаллизации и тому подобные. Практически любую операцию синтеза из тех, что встречаются в разработках института, можно совершить в том или ином готовом блоке после минимальной переналадки или вовсе без нее. Скажем, завершена одна из восьми стадий синтеза пуфемида, наработано требуемое количество полупродукта, который отправлен, согласно схеме, на следующую операцию. А освободившийся блок промывают и загружают промежуточным продуктом для синтеза другого препарата. Вот что важно: нет участков, на которых делают то или иное вещество, а есть участки, на которых происходят те или иные превращения.

А сами блоки (или схемы) стараются сделать попроще: их конструируют и изготовляют здесь же, в СХФТБ, в механических мастерских. На боках эмалированных реакторов проставлено название института, попадаются и бело-голубые аппараты в полосочку - видно, порезвились эмалировщики. Для синтеза безразлично, гладкие реакторы или в полосочку, а для глаза - приятно.

Если крупный реактор или солидный теплообменник не нужен, то в схему вставляют стандартную колбу или стандартный холодильник из набора, который поставляют чехословацкие стеклодувы. Хотя стекло массивное и даже на глаз прочное, такая установка может показаться несолидной для производства - очень уж похоже на лабораторное оборудование. Но есть ли что-нибудь лучше стекла для химических превращений?

Схемы просты, функциональны, мобильны. Никаких проблем с десятками идущих одновременно синтезов. Если и есть с чем проблемы, так это с реактивами. Проблемы, увы, вечные. Сколько же времени, нервов и сил тратится на поиски веществ, по той или иной причине отсутствующих! Случается, что проще самому синтезировать, чем раздобыть где-то. Не так давно опытное производство института осталось без этиламина - вещества ходового и обычно вполне доступного. Хорошо, смогли приготовить этиламин своими силами. Однако нельзя же переходить к натуральному хозяйству. И накладно, и отвлекает от главных дел.

Чтобы перевести синтез из лабораторного стекла в сталь и стекло производства, есть в составе СХФТБ технологическая лаборатория, она же отыскивает наилучшие способы превращения синтезированного вещества в готовое лекарство, жидкое или твердое. Естественно, что на таком, по сути, химико-фармацевтическом предприятии существует и отделение готовых форм. Здесь смешивают ингредиенты, формуют таблетки и лепят драже, стерилизуют растворы, запаивают ампулы, наполняют капсулы. Кое-что руками, но большей частью - на машинах. Завод завершает полный цикл создания лекарств: от замысла до готового препарата. Или, как принято говорить в институте, "от идеи до постели больного".

И все же время от времени всплывает вопрос: а нужен ли завод институту? Не завод даже, так, заводик. Зачем высокой академической науке производственный план, к чему множить снабженческие трудности? Хорошо еще со сбытом нет хлопот. Можно ведь завершить работу, направить хорошо оформленную заявку в Фармкомитет и взяться за новые препараты...

Завод институту нужен, утверждает директор ИТОХа академик АН Армянской ССР Саркис Амбарцумович Вартанян. Иначе формула "от идеи до постели больного" может превратиться в пустой звук. Без академического завода путь от лаборатории до аптеки заметно удлинится, хотя бы потому, что на доработку промышленной технологии дается 15 быстротечных месяцев, а доводить схему не у себя, а на стороне несравненно сложнее.

Между прочим, понимая это, руководители ИГОХа, когда им приходится выступать в роли чужого дяди, стараются проявить добрые родственные чувства. Недавно минский Институт биоорганической химии попросил ИТОХ довести технологию (в те самые 15 месяцев) хорошего лекарства димедрохина. Взяли, доводят - иначе лекарство дойдет до аптеки с большим опозданием или не дойдет вовсе.

Но не только для этого нужен завод институту. Изготовление лекарств - тонкое дело. И надежнее, когда новый, только что освоенный препарат готовят под опекой его создателей. И если этот препарат совершенствуется, то обе стороны, научная и производственная, заинтересованы в равной мере: они же соавторы, сотрудники.

Есть маленький завод - неплохо. Большой - было бы еще лучше. Чтобы старые и новые свои лекарства выпускать в потребном количестве на всю страну и на экспорт. Научно-производственное объединение в академической системе пробивает себе дорогу в жизнь. Случай с лекарствами - тот самый, когда тонкое дело требует и предвидения, и расчета, и умения довести работу до конца. Не до отчета - до препарата.

Ереванские специалисты охотно знакомили нас со всеми этапами своей многообразной деятельности. Они были гостеприимны, от души старались показать и рассказать больше и лучше. Стоило только произнести слово, как нас вели именно туда, куда требовалось, разыскивали документы, письма, брошюры, находили место поудобнее, где можно с ними работать, и не пытались скрыть свои просчеты и неудачи. Тон задавал Саркис Амбарцумович Вартанян. Он - директор не кабинетного стиля, мы встречали его то здесь, то там, и он неизменно предлагал заходить, спрашивать, не стесняться. Что мы и делали, может быть, несколько злоупотребляя его временем.

Мы говорили о целенаправленности, о традициях школы, о долгих трудах и благородстве цели, словом, о многих сторонах тонкого дела. Однако директор опять и опять прибавлял в заключение еще два слагаемых, казавшихся такими прозаичными: плюс дисциплина, плюс организация.

В секторах и лабораториях нам попадались на глаза вывешенные на досках директорские приказы: за опоздание - указать, за повторное опоздание - выговор, за преждевременный уход с работы - выговор. И не о часах речь - о минутах.

- Крут директор?

- Саркис Амбарцумович крут? Что вы!

И вновь мы шли к академику Вартаняну, чтобы разобраться на сей раз с дисциплиной и крутостью. Что, право, за мелочность - наказывать за пятиминутное опоздание, когда тот же работник засиживается, бывает, в лаборатории или в библиотеке на два и на три часа, а некоторых, особо рьяных, иногда и к ночи не выгонишь за проходную.

Специфика работы, говорил директор, сотни синтезов в год, скрининг, обилие рутинного, отчасти механического труда. Есть люди, глубоко преданные науке, есть просто работающие. Не только от первых зависит результат. Дисциплина должна быть железной. Так же, как и неукоснительное следование плану - годовому, квартальному, месячному, дневному. За творчество - большое спасибо, а положенное изволь сделать; иначе откуда будут сотни синтезов ежегодно и бесконечные эксперименты на биологических объектах? Нет-нет да и устраивает академик генеральские обходы лабораторий и групп, самолично листает лабораторные журналы, проверяет планы научных сотрудников, дневные задания лаборантов.

Взаимодействие химиков, физикохимиков, биологов, врачей и фармацевтов требует жесткой организации. Авторы препарата, считает директор, выполняют пятую часть работы по его созданию, остальное ложится на плечи других работников института по служебной обязанности. Их много - тех, кто остается без авторских лавров, зато институт имеет возможность рассчитывать главным образом на собственные силы и прибегает к посторонней помощи лишь в крайнем случае. "Вот почему у нас есть и чисто научные результаты, и прикладные", - так заключает Саркис Амбарцумович тему успехов и переходит к трудностям.

Первая. Народу в институте пока не хватает, особенно биологов. Чтобы всесторонне изучить уже после скрининга лучшие из синтезированных препаратов, надо иметь на одного химика не менее трех (а лучше бы пять) биологов. А пока биологов в ИТОХе меньше, чем химиков. Баланс, который предлагается руководством института, должен положительно повлиять на выход готовых лекарств и тщательность их предварительного изучения.

Вторая. Число химиков тоже не мешало бы несколько увеличить. Речь идет не о специалистах высокой квалификации, создающих новые соединения, а о химиках среднего звена, которые проводят стандартные операции вроде дистилляции и разгонки. Тут могли бы очень помочь студенты-старшекурсники, но они приходят разве что на преддипломную практику. Пришли бы и в другое время ради собственной пользы и скромного заработка, но, к сожалению, нет возможности платить за такую работу. На товарных станциях или на массовках в кино можно платить, а в химической лаборатории - увы...

Третья и последняя: маловато лабораторных животных. Ну, это и так известно. "А в остальном, - подводит итог директор, - сами со временем разберемся".

И, завершив таким образом беседу об организации и дисциплине, Саркис Амбарцумович как гостеприимный хозяин, оставляющий самое лучшее, самое интересное напоследок, ведет нас к коричневой доске, стоящей в углу его кабинета. Мы и раньше обращали внимание на нее, испачканную мелом, с обрывками формул и полустертыми словами. Она свидетельствует, что в директорском кабинете решаются не только административные и организационные вопросы.

Саркис Амбарцумович лихими росчерками мела изображает кольца и циклы, врубает в них гетероатомы, навешивает радикалы, расставляет заряды, тянет стрелки от молекулы к молекуле. Эти стрелки - как стрелы, нацеленные в мишень, указующие путь целенаправленного синтеза, путь, к новым лекарствам. Но пока еще не было ни синтеза, ни скрининга, ни проверок - есть только формулы и стрелы. А значит, комментировать написанное на доске слишком рано. Стоит ли вселять надежды, которые неведомо когда сбудутся, если сбудутся вообще?

Вселять надежды, может быть, и не надо. А вот надеяться надо всегда.

предыдущая главасодержаниеследующая глава




Rambler s Top100 Рейтинг@Mail.ru
© Злыгостев Алексей Сергеевич, 2001-2017
При копировании материалов активная ссылка обязательна:
http://nplit.ru 'NPLit.ru: Библиотека юного исследователя'